Генетические исследования

Изучены гены дофаминовых рецепторов 2-го и 4-го типов (DRD2 и DRD4) у двух групп больных алкоголизмом с наличием и отсутствием семейной отягощенности этим заболеванием. Частоты встречаемости аллелей и генотипов гена дофаминового ре­цептора 2-го типа среди больных алкоголизмом и в контрольной группе здоровых лиц показаны в таблицах 9 И Ю. Частоты аллелей А1 и В 1 в гене DRD2 были 0,393 и 0,191 среди больных алкоголизмом и 0,204 и 0,138 среди здоровых лиц соответственно. Эти различия статистически значимы для Аллсля. А1 (2 3,45, р< 0,001 ) и статистически не значимы для Аллели В1 (2 1 ,09, р< 0,05).

Было также отмечено, что частота имела статистически значимые различия при сравнении больных с позитивной (наследственно отягощенные) и негативной (наследственно неотягощенные) семейной ис­торией алкоголизма (0,250) (2 3,33, р< 0,001 ), но не имела значимых различий при сравнении наследственно отягощенных больных со здоро­выми лицами (эс2 0,44, р< 0,05). Различия в частотах Аллели В1 между тремя изучаемыми группами не были статистически значимы.

Частоты генотипов А1 / А1 и В1 / В1 были выше у больных алкоголиз­мом по сравнению с контрольной группой, хотя различие статистически недостоверно (2 1 ,76, р< 0,05 и 2 0,96, р< 0,05). Аллель А1 в гомо­зиготном состоянии наблюдался у семи больных алкоголизмом (0,167) и у четырех здоровых лиц (0,053), аллель В 1 в гомозиготном состоянии - у четырех больных (0,095) и у трех здоровых (0,040). В то же время, такое сочетание генотипов среди здоровых лиц отмечено не было.

Таблица 9 Частота аллелей и генотипов Taql «А» — полиморфизма в гене дофаминного рецептора 2-типа в контрольной группе, среди больных алкоголизмом в целом и в подгруппах с различной семейной отягощенностью алкоголизмом

Частота Аллелей Частота генотипов
А1 А2 А1/А1 А1 /А2 А2/А2
Больные
Алкоголизмом Ш Целом 0,393 0,607 0,167 0,452 0,381
Больные
Алкоголизмом с
Наследственной отягощенностью 0,500 0,500 0,208 0,583 0,209
Больные
Алкоголизмом без
Наследственной отягощен ности 0,250 0,750 0,1 1 1 0,278 0,61 1
Контрольная группа 0,204 0,796 0,053 0,302 0,645

Таблица 10 Частота аллелей и генотипов Тас «В» — полиморфизма в гене дофаминного рецептора 2-типа в контрольной группе, среди больных алкоголизмом в целом и в подгруппах с различной семейной отягощенностью алкоголизмом

Ча Стота аллелей
В1 В2 В1/В1 В 1/В2 В2/В2
Больные алкоголизмом в целом 0.191 0.809 0.09S 0.191 0.714
Больные алкоголизмом с наследственной отягощенностью 0.229 0.809 0.125 0.208 0.667
Больные Алкоголизмом без наследственной отягощен ности 0.139 0.861 0.056 0.167 0.777
Контрольная группа 0.138 0.862 0.040 0.197 0.763

Частоты генотипов Al / А1 и В1 / В1 были выше среди больных алко­голизмом с семейной отягощенностью (0,208 и 0,125, соответственно), чем у больных из благополучных семей (0,1 1 1 и 0,056, соответственно). Для обоих генотипов, различия между частотами у больных с наслед­ственной отягощенностью алкоголизмом не имели статистически значимых различий при сравнении с больными без таковой (2 0,92, р< 0,05 и х2 0,71 , р< 0,05 соответственно) и здоровыми лицами (Х2 1,62, р< 0,05, и х2 0,944, р< 0,05, соответственно). Анализ полиморфизма тандемного повтора с повторяющейся единицей с размером 48 п. н.

Показал сходные частоты встречаемости аллелей среди больных алкоголизмом и здоровых лиц. Среди больных алкоголизмом и здоровых лиц частота Аллсля DRD4 2R (два тандемных повтора) была О, Ю7 и О, Ю5, Аллля DRD4 3R (три тандемных повтора)-0,036 и 0,053, алле - ля DRD4 4R (четыре тандемных повтора)-0,667 и 0,71 1, Аллсля DRD4 7R (семь тандемных повторов)-0,1 91 и 0,1 32 соответственно.

Аллель DRD4 7R обнаруживался значительно чаще у алкоголиков с позитивной (0,292), чем с негативной семейной историей (0,056) (2 3,42, р< 0,001) (-таблица 11). Таким образом частота встречаемости Аллсля А1 была выше у боль­ных алкоголизмом и у пациентов с позитивной семейной историей заболе­вания по сравнению с контрольной группой (2 3,45, р< 0,001 и X2 3,97, р< 0,001, соответственно). Кроме того, частота Аллсля. А1 была значительно выше у алкоголиков с позитивной семейной историей алко­голизма по сравнению с алкоголиками с негативной семейной историей (Х2 3,33, р< 0,001).

Частоты аллелей Taq 1 «В» системы в гене DRD2 и гена DRD4 в целом не отличались у больных алкоголизмом от здоровых лиц. Тем не менее, аллель гена DRD4, содержащий семь тандемных повто - TaCSyivtUfCi 11 Частота аллелей в гене дофаминного рецептора 4-типа в конт­рольной группе, среди больных алкоголизмом в целом и в под­группах с различной семейной отягощенностью алкоголизмом

Аллель(число повторов)
2R 3R 4R 7R
Больные алкоголизмом в целом О, ЮТ 0,036 0,666 О, 191
Больные алкоголизмом с наследственной отягощенностью 0,0833 0,021 0,6044 0,292
Больные алкоголизмом без наследственной отягощенное™ 0,139 0,056 0,05в
Контрольная группа 0,105 0,053 О, тю О, 132

ров, значительно чаще встречался среди больных алкоголизмом с наслед­ственной отягощенностью по сравнению с пациентами с негативной алко­гольной семейной историей (2 3,42, р< 0,01 ). В ходе генетических исследований у 1 Об здоровых лиц.

(мужчины-до­норы) изучен полиморфизм гена DAT, кодирующий дофамин-транспортный белок. Распределение генотипов и аллелей гена DAT у лиц восточно-сла­вянской популяции ранее не исследовалось. В Таблице 12 Приведены зна­чения частоты встречаемости основных аллелей гена DAT в контрольной группе, полученные в нашем исследовании и в работах других авторов.

Из таблицы видно, что частоты встречаемости аллелей в нашей работе соответствуют ранее полученным результатам исследований европейской популяции. Таблица 12 Частоты (к общей популяции) аллелей гена DAT у здоровых лиц из различных этнических групп

Аллели (число Повторов) 7 8 9 Ю 1 1
Настоящее исследование Восточные Славяне Гп106Л О О 19,3 80,7 1,0
Vanderberg, et al.. 1997 Европейцы <п52> О О 26,0 74,0 О
Le Couteur et al., 1997 Европейцы Гп200> О О, з 27,4 72,0 О, з
Li et al., 1994 Китайцы fn98> О 1,0 6,О 92,0 1,0
Sano et al., 1993 Японцы ГпЮ7) 0,9 О 4,2 93,0 1,9
Leighton et al., 1997 Китайцы Сп23С» 0,7 О 7,6 90,2 1,5

А\ы исследовали также полиморфизм гена DAT у больных алкоголиз­мом с семейной отягощенностью и без нее. Как у здоровых лиц, так и у лице алкогольной зависимостью, чаще всего был представлен гомозигот­ный вариант с аллелями с десятикратным повтором ( 10/ 10), реже встре­чался гетерозиготный вариант 9/ Ю.

Результаты исследования представ­лены в Таблице 13. Из таблицы видно, что у больных алкоголизмом с семейной отягощен­ностью генотип 9/ Ю встречается значительно чаще по сравнению со здо­ровыми лицами (4 1,3 > и 24,5 случаев соответственно). В то же время число генотипов Ю/ Ю у наследственно отягощенных больных алкого­лизмом оказалось сниженным до 50>.

Таблица 13 Частоты Встречаемости DAT - генотипов 9/10, 10/109 9/99 11/9 У больных алкоголизмом и здоровых лиц

Генотипы 9/10 10/10 9/9 1 1/9
Здоровые лица (п106) 24.55 67.9 6.6 L. O
Больные алкоголизмом в целом Гп7 1) 56.3 5.6 1.4
Больные с семейной отягощенностью Сп4<5) 41.3 50.0 6.5 2.2
Больные без семейной отягощен ности Сп2.5") 28.0 68.О 4.0 О. О

В литературе недавно появились сообщения о возможных функцио­нальных особенностях дофамин-транспортного белка у лиц с генотипом 9/ Ю [ ]. Методом позитронно-эмиссионной томографии показано, что связывающая способность белка в стриатуме мозга in vivo снижена на 22 у лиц с данным генотипом по сравнению с гомозиготами 10/ 10. Хотя функции тандемных повторов в составе полиморфного участка гена DAT мало изучены, предполагают его влияние на процесс трансляции дофа­мин-транспортного белка. Таким образом, аллель А1 DRD2, аллель DRD47R, а также гетерози­готный генотип 9/ Ю DAT значительно превалировали среди больных алкоголизмом с семейной отягощенностью по сравнению с больными без таковой. Интересно, что в литературе имеются также сведения о связи струк­турных особенностей генов DRD2 и DRD4 с зависимостью от кокаина и опиатов. Так, TVi. Kotler с соавторами [37] показали, что у опийных нарко­манов статистически значимо чаще выявляется «длинная» аллель DRD4 с семикратным повторением участка. В свою очередь E. F>.Noble и R. Blum с соавторами [42] выявили преобладание А1 Sljijijisi DRD2 у субъектов с кокаиновой зависимостью. Имеются также сведения о структурных осо­бенностях генов DRD1 , DRD3, DRD5 при зависимости от других ПАВ. Все это еще раз подтверждает общность биологических механизмов пред­расположенности к злоупотреблению различными ПАВ.

Интересны такж:е сообщения E. P. Noble с соавторами [43] о том, что у юношей с наличием DRD4 7R отмечаются определенные характерологи­ческие и поведенческие особенности, в частности, высокий уровень «по­иска новизны», которые мож:но расценивать как факторы, способствую­щие использованию ПАВ.

Эти данные позволяют рассматривать структурные особенности генов DRD2 и DRD4 рецепторов и 9 / Ю гено­тип DAT в качестве генетических маркеров предрасположенности к раз­витию зависимости от алкоголя и других ПАВ. Нейрохимические и молекулярно генетические исследования обнаружи­ли у больных алкоголизмом, а также у здоровых подростков из семей, отяго­щенных этим заболеванием, нарушения деятельности и генетического конт­роля ДА нейромедиаторной системы, которые не выявлялись или редко встречались у больных алкоголизмом без наследственной отягощенности.

Результаты нейрохимических исследований свидетельствуют о недо­статочности и качественных сдвигах функции ДА системы, а генетичес­кие - о дефекте генетической регуляции рецепторного звена этой систе­мы у больных с наследственной предрасположенностью к алкоголизму. Электрофизиологические исследования выявили у детей и подростков из семей, отягощенных алкоголизмом и наркоманиями, значительное сни­жение амплитуды или почти полное отсутствие волны Р-ЗОО вызванного слухового коркового потенциала.

Эта волна отражает процессы, прини­мающие участие в регуляции поведения и когнитивных функций. Учитывая данные литературы о наличии таких же структурных осо­бенностей генов DRD2 и DRD4 рецепторов и низкой амплитуды волны ]?

-ЗОО у лиц с опийной и кокаиновой зависимостью, а также эксперимен­тальные да нные о б идентичности отклонений функций ДА нейромедиаторной системы у животных с предрасположенностью к по­треблению алкоголя или наркотиков, можно сделать вывод о единстве биологических механизмов предрасположенности к потреблению различ­ных ПАВ, конкретный выбор которых субъектом, очевидно, определяет­ся рядом других обстоятельств. Изложенные данные свидетельствуют так­же о ведущей роли индивидуальных структурных и функциональных особенностей ДА нейромедиаторной системы в предрасположенности к злоупотреблению психоактивными веществами.

Как упоминалось выше, зависимость от психоактивных веществ и ин­дивидуальная предрасположенность к злоупотреблению ими несомненно имеет пол и генную природу. Если останавливаться только на ДА нейромедиаторной системе, то в основе дефицита ее функции в лимбических отделах мозга могут быть замедленный синтез ДА, ускоренное его разрушение, активация обратно­го захвата ДА, низкая чувствительность и малая плотность ДА рецепто­ров, неадекватный ответ аденилатциклазы на нейромедиаторы и др. Каж­дый из этих процессов регулируется специфическим геном.

Таким образом только на уровне регуляции функции ДА системы речь может идти о по­лигенной патологии. Однако, считая, что основным звеном предрасполо­женности к злоупотреблению ПАВ является дефицит ДА нейромедиации в лимбических отделах мозга, мы совершенно не исключаем при зтом роли и других нейрохимических систем-серотониновой, ГАМК, опиатной, а также ферментов метаболизма этанола и др.

, что еще больше расширяет возможность участия и других генов. Из сказанного выше вытекает, что не может существовать единствен­ного маркера для диагностики предрасположенности к злоупотреблению ПАВ, - это всегда комплекс маркеров, причем состав его может варьиро­вать у различных субъектов.

На основании проведенных исследований, предлагаются следующие маркеры для диагностики индивидуальной предрасположенности к зло­употреблению ПАВ: 1 . Наличие 2-х или более кровных родственников, страдающих алко­голизмом или наркоманиями. 2.

Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве. 3.

Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склон­ность к депрессиям. 4. Трудный пубертат с преобладанием психического инфантилизма.

5. Дефицит внимания. 6.

Раннее курение и злоупотребление алкоголем. 7.

Чувство неудовлетворенности, постоянный поиск новизны. 8. Низкая амплитуда или отсутствие волны Р-ЗОО в вызванном слухо­вом корковом электрическом потенциале.

9. Низкая концентрация в моче и крови ДА, чему, как правило, со­путствует низкий уровень ДОФА и высокое содержание ДОФУК.

10. Низкая активность дофаминбетагидроксилазы.

11. Повышенная частота встречаемости алл ел я А1 гена DRD2 (А1 /А2 > 1 ) и гетерозиготного генотипа 9/ Ю ДАТ ( > 35<> ). 12.

Выявление участка семи тандемных повторов в гене DRD4. Наличие более пяти из этих признаков (среди которых должно быть не менее 2-3 биологических) дает основание отнести обследуемого субъек­та к группе высокого биологического риска в отношении алкогольной и наркотической зависимости.

Похожие записи:

Категории: